К этому моменту мы уже знаем о четырех общих неспецифических адаптационных реакциях, которые составляют тетрады и подчиняются закону периодичности. Помимо этих тетрад существует еще реакция переактивации. Познакомились мы также и с состоянием ареактивности.
Сегодня давайте ближе познакомимся с так называемыми местными реакциями.
2.3. О МЕСТНЫХ РЕАКЦИЯХ
Исходя из обнаруженной закономерности развития адаптационных реакций на уровне организма как сложной открытой неравновесной системы, можно было предполагать, что подобная закономерность присуща и другим подобным системам, по отношению к которым живой организм может выступать как подсистема (например, биоценоз, биосфера - этот аспект освещен в 6-й главе) или, напротив, как надсистема. Речь идет об отдельных клетках, тканях, органах или подсистемах организма. По отношению к реакциям целого организма, или общим реакциям, это будут местные реакции.
Если о признаках общих неспецифических адаптационных реакций мы судим по изменениям тимико-лимфатической системы, эндокринных желез и ЦНС, то о признаках разной тканевой или клеточной реакции можно судить по тем изменениям, которые характеризуют этот иерархический уровень. Можно сказать в самом общем виде, что при активации отмечаются признаки умеренной стимуляции; при стрессе — признаки либо угнетения и дегенерации, либо гиперстимуляции; при тренировке нет ни выраженных признаков стимуляции, ни угнетения, ни дегенерации. Эти общие положения имеют конкретное выражение и в морфологических, и в гистохимических, и в биофизических характеристиках тканей и клеток.
Как и в случае с общими неспецифическими реакциями, в отношении местных сначала также были описаны реакции на сильные раздражения. Явление некробиоза, открытое Н.Е. Введенским еще в 1904 г. на нервно-мышечном препарате, представляет собой стереотипно развивающееся нарушение проводимости при действии различных по своей природе сильных раздражителей: электрического тока, ядовитых и лекарственных веществ, температурных и механических воздействий (Введенский Н.Е., 1951). В дальнейшем Д.Н. Насоновым и В.Я. Александровым (1940) был описан комплекс неспецифических изменений в клетке, закономерно развивающихся на сильное, повреждающее действие самых разных по специфике факторов. Изучение этих изменений послужило основой для создания теории паранекроза. Ганс Селье (1972) получил экспериментально местный стресс в виде асептического воспаления (гранулемного мешка). Работами Г.С. Календо (1972-1982) показано, что помимо стереотипного комплекса изменений, развивающихся на сильные воздействия и приводящих к повреждению вплоть до дегенерации клетки, может быть и другой комплекс изменений, который развивается на воздействия небольшой интенсивности.
Реализацию количественно-качественного принципа развития неспецифических адаптационных реакций на иерархических уровнях, более низких, чем уровень организма, можно видеть при воздействиях в широком дозовом диапазоне как при развитии реакций целого организма, так и вне его: на клеточных культурах и даже тканевых гомогенатах.
В условиях целого организма местные реакции могут быть частью общей реакции, то есть не противоречить, а соответствовать ей. Чаще всего это бывает в случаях, когда в организме отсутствует патологический очаг. Тогда местная реакция является частью общей. Как мы видели из представленных в этой главе данных, не только при гармоничных антистрессорных реакциях, но и при напряженных (высокоэтажных) реакциях и стрессе местные реакции на органном и клеточном уровнях также отражают характер общей реакции. (При этом в организме может существовать какой-то местный очаг, который является источником этих нарушений и может сам характеризоваться другой реакцией, отличной от реакции организма, но мы временно исключаем это из рассмотрения). Поэтому морфо-функциональные изменения (т.е. на тканевом и клеточном уровне) органов тимико-лимфатической системы, эндокринных желез, нервных структур, характеризующие определенные адаптационные реакции, также описанные в этой главе, являются одновременно признаками соответствующих местных реакций.
Состояние местного иммунитета также может коррелировать с характером общей реакции (Васильев Н.В., Захаров Ю.М., Коляда Т.И., 1992). Было показано, что уровень факторов местного иммунитета (по содержанию в слюне лизоцима и иммуноглобулинов) и корреляция между ними более высокие при антистрессорных реакциях, причем наиболее тесными корреляционными связями характеризуется спокойная активация. При стрессе же в слюне не только снижена содержание иммуноглобулинов G и А, но и происходит ломка сложной структуры связи между ними, то есть, типичное для стресса явление рассогласования.
На субклеточном уровне признаки местных реакций изучались при исследовании энергетического обмена митохондрий, ферментов лимфоцитов, содержания в клетках крови гистамина и серотонина (главы 1, 2, 4), а также синтетической активности нуклеиновых кислот: в лимфоцитах (Шварцбурд П.М., 1997), в тимоцитах (Шварцбурд П.М., 1980) и тиреоцитах (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Шейко Е.А., 1980). Наиболее высокая синтетическая активность (оцениваемая по параметру «альфа» — соотношению одно- и двуспиральных нуклеиновых кислот) наблюдалась при реакции активации, наиболее низкая - при стрессе. М.А. Шишло считал, что изменение зарядовой асимметрии мембран, через которое осуществляется регуляция автоколебательных процессов, является фундаментальным надмолекулярным механизмом развития адаптационных реакций организма (Холодов Ю.А., Шишло М.А., 1979). Функциональное состояние мембран при разных адаптационных реакциях изучалось по состоянию мембранно-рецепторного аппарата тимоцитов (Шварцбурд П.М., 1980). Наиболее развитый мембранно-рецепторный аппарат отмечался при активации, слаборазвитый - при стрессе. Другие биофизические показатели функциональной активности мембран: трансмембранный потенциал, микровязкость липидного слоя, степень восстановленности сульфгидрильных групп на поверхности мембран, Са-связывающая способность поверхностного слоя — также отражали характер общей реакции, снижаясь по мере чередования реакций в последовательности: стресс — тренировка — активация — переактивация (Курышев И.Е., 1987).
Мы рассмотрели наиболее простой вариант: соответствие местных реакций общей реакции организма. Рассмотрим несколько вариантов возможных несоответствий. При анализе взаимоотношений между опухолью и организмом рассогласование между местной реакцией опухолевой ткани и общей реакцией организма, как ни парадоксально, существует и при прогрессивном росте и при прогрессирующем рассасывании опухоли. Рост опухоли происходит на фоне углубляющегося стресса в организме, хотя периодически могут развиваться и антистрессорные реакции низких уровней реактивности, что отражает борьбу организма с опухолью. Какая же реакция в ткани опухоли? Оказалось, что по всем изучавшимся показателям (состояние мембран, синтетическая активность клеток, митотическая активность и др.) неспецифическая адаптационная реакция на уровне ткани и клеток опухоли может быть отнесена к переактивации. При регрессии опухоли в результате вызванной стойкой реакции активации в организме — в опухолевых клетках по всем изучавшимся показателям наблюдается стресс. По снижению синтетических процессов (уменьшению параметра альфа - соотношения односпиральных и двуспиральных аминокислот) в клетках опухоли (как ядре, так и цитоплазме) можно было судить о степени регрессии опухоли (Карнаухова Н.А., Шейко Е.А., Шихлярова А.И., 1985). Максимальный противоопухолевый эффект наблюдали, когда в опухоли регистрировался стресс, а в организме - реакция повышенной активации.
На модели опухолевого процесса в организме выявляется еще один чрезвычайно интересный феномен: рассогласование местных реакций друг с другом, что является сначала проявлением защиты, а затем переходит в повреждение, губительное для организма. Это рассогласование четко продемонстрировано П.М. Шварцбурд (Шварцбурд П.М., 1997; Schwarzburd Р.М., 1997), показавшей, что в то время как вследствие окислительного стресса, сопровождающего рост опухоли, все «здоровые» клетки повреждаются, опухолевая клетка защищена, так как имеет липопротеидную ловушку свободных радикалов. Вместе с тем, накапливающийся в селезенке модифицированный свободными радикалами ферритин, с одной стороны, аккумулирует в себя железо, индуцируя в организме стойкую анемию, а с другой — является причиной развития очага воспаления в селезенке, и впоследствии ведет к глубокой эндотоксикации организма.
Таким образом, при росте опухоли создается два различных очага с разными местными реакциями: опухолевый — с местной переактивацией, и воспалительный — с местным стрессом, характерным для асептического воспаления (Селье Г., 1972). Поэтому особую важность приобретает общая реакция организма, способная подчинить себе местные. Однако эта способность является только теоретически возможной, и далеко не всегда может реализоваться.
Мы рассматривали вариант, когда активация организма приводила к стрессу в опухоли и ее регрессии. Это случай, когда общая реакция подчиняет своему влиянию местные. Однако с появлением какого-либо патологического процесса (опухоли, воспаления, повреждения и т.д.) стимулируются древние автономные механизмы саморегуляции клеток и автономность клеточных реакций резко возрастает (Крыжановский Г.Н., 1973; Дильман В.М., 1983; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1984). Поэтому в условиях патологии местные клеточные реакции могут подчинить своему влиянию общие, навязать организму свой характер изменений. При воспалительных процессах местный стресс, развивающийся в очаге воспаления, может быть либо подавлен, либо навязывает свою реакцию целому организму. При развитии активации, хотя и обладающей противовоспалительным действием, воспаление течет более быстро и завершается полным выздоровлением благодаря высокой функциональной активности защитных систем. Но может быть и наоборот: обширная воспалительная реакция навязывает стресс всему организму. Хотя общий стресс и обладает противовоспалительным действием, но полностью излечить воспаление на фоне общего стресса, угнетающего защитные системы, крайне трудно: в большинстве случаев происходит переход воспаления в хроническую форму.
Для исследования тканевых реакций вне организма мы воспользовались методикой определения чувствительности ткани опухоли к химиопрепаратам по степени ингибирования сульфгидрильных групп (Кулик Г.И., 1984). Химиопрепарат (тио-ТЭФ, сарколизин) инкубировали с гомогенатом опухоли (карциномами крыс РМК-1, Герена, саркомы-45 и опухолей яичника человека) в дозах, начиная с терапевтической с последующим уменьшением в 1,25 раза (К реакции). Наблюдалось волнообразное изменение чувствительности в зависимости от дозы препарата: при относительно большой, терапевтической дозе - снижение уровня SH- групп (ингибирование, местный стресс), при уменьшении дозы на К - наиболее высокий уровень SH-групп (местная реакция активации), при последующем таком же уменьшении ~ промежуточный уровень (местная реакция тренировки). При дальнейшем последовательном уменьшении дозы препарата с таким же шагом закономерность развития местных реакций повторялась многократно (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Мулатова А.К., Тарасьянц Ф.М., 1981; Захарюта Ф.М., 1989). Та же зависимость сохранялась при определении чувствительности не только к алкилирующим препаратам, но и к разным дозам гормона (синестрола) и не только в клетках опухоли, но и в нормальных тканях (печень и эритроциты), что говорит о ее неспецифическом характере. Применение доз химиопрепаратов, в 5 раз меньших терапевтической, но к которым опухоль т упто была чувствительной так же, как к терапевтической, показало в эксперименте наличие т угуо такого же противоопухолевого эффекта, как и от терапевтической дозы. Состояние животных, конечно, было при этом значительно лучше: не отмечалось угнетения лимфоидной ткани, щитовидной железы, половых желез, клубочковой зоны коры надпочечников; пучковая зона была в состоянии высокой, но не чрезмерной функциональной активности. Эти данные говорят в пользу существенной роли в противоопухолевом действии алкилирующих химиопрепаратов неспецифических местных адаптационных реакций, а также в пользу существования на уровне тканей и клеток периодической закономерности повторения основных адаптационных реакций по мере изменения силы воздействия (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Шихлярова А.И., Тарасьянц Ф.М., 1982; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1984; Захарюта Ф.М., 1989).
Таким образом, было показано, что и местные реакции подчинены принципу периодической зависимости от количества действующего фактора.
Изучение сложных взаимоотношений между общими и местными реакциями при развитии патологических процессов необходимо для разработки тактики управления этими процессами с позиции теории адаптационных реакций. На основании исследования этих взаимоотношений были разработаны программированные режимы активационной терапии. Использование сочетания общих и местных реакций открывает хорошие перспективы для управления состоянием организма и преодоления патологических процессов, имеющих не только общий, но и местный характер.
Однако мы еще не представляем себе всех возможностей общих адаптационных реакций в плане исправления дефектов на периферии.
Так, была установлена особая роль ослабления межклеточных контактов - силы межклеточного сцепления — уже в раннем постнатальном периоде для возникновения в дальнейшем опухолей в этих тканях (Маленков А.Г., Чуич Г.А., 1979; Баренбойм Г.М., Маленков А.Г., 1987). Увеличение силы сцепления при межклеточном взаимодействии в раннем постнатальном периоде формирует устойчивость ткани ко многим видам патологии, в том числе, к опухолевому процессу (открытие № 330 Гос. реестра изобретений и открытий СССР, Маленков А.Г., Бочарова О.А., Модянова Е.А.,1987).
Показано, что усиление системы механической интеграции ткани в раннем постнатальном периоде приводит к уменьшению частоты спонтанных опухолей у животных высокораковых линий. Такое усиление может происходить и во взрослом возрасте под влиянием адаптационных перестроек (Баренбойм Г.М., Маленков А.Г., 1986). Представляет особый интерес исследование возможности влияния общих реакций организма на систему механической интеграции тканей, а также сопоставление разной степени интеграции ткани (в том числе, и в раннем постнатальном периоде) с характером общей адаптационной реакции. Нельзя исключить, что оздоровление с детского возраста с помощью активационной терапии явится и профилактикой рака во взрослом возрасте.
