....
Бесконечные дебаты по поводу старения и заболеваний
На протяжении десятилетий одним из наиболее обсуждаемых вопросов в геронтологии оставался вопрос о том, является ли старение заболеванием или нормой. На сегодняшний день получены убедительные свидетельства в пользу того, что старение следует считать заболеванием. К этому есть все предпосылки, несмотря на то, что старение является нормой. Владимир Дилман (Vladimir Dilman) описывает старение как «нормальную болезнь».
Старение является нормальным продолжением программы развития, хотя само оно является не программой, а бессмысленной непредусмотренной квазипрограммой. В то же время старение является смертельным заболеванием, так как оно неизменно приводит к смерти.
В действительности старение является суммой всех возрастных болезней и эта сумма является лучшим биомаркером старения. Старение неотделимо от своих заболеваний, так как они являются проявлениями старения. Конечно, в силу генетических и внешних факторов любая возрастная болезнь может развиться и в молодом возрасте. Важен тот факт, что старение является достаточным фактором для развития всех возрастных болезней, раньше или позже, независимо от генетических и внешних факторов: если болезнь Альцгеймера или сахарный диабет 2 типа не диагностирован на протяжении жизни человека, это обусловлено лишь тем, что рак или инсульт прервали его жизнь до того как можно было диагностировать болезнь Альцгеймера или сахарный диабет 2 типа (и наоборот).
Старение является суммой предзаболеваний и заболеваний
Старение повышает вероятность смерти от возрастных болезней, являющихся поздними проявлениями старения. Развитию заболеваний предшествуют предзаболевания. Например, сахарный диабет диагностируется в случаях, когда уровень глюкозы в крови натощак выше, чем 125 мг/дл, тогда как значения в диапазоне 100-125 мг/дл считаются показателями преддиабета. Следует отметить, что диабетические осложнения, такие как нефропатия и ретинопатия, часто развиваются еще до манифестации самого сахарного диабета 2 типа. Несмотря на то, что преддиабет формально не является заболеванием, на сегодняшний день его лечат с целью предотвращения развития диабета. Более того, развитие преддиабета запускается процессами, которые называют пред-преддиабетом. Они возникают в организме когда уровни глюкозы в крови натощак и толерантность тканей к глюкозе еще не выходят за пределы нормы, несмотря на повышенные уровни инсулина в крови (гиперинсулинемия), что свидетельствует о небольшой инсулиновой резистентности. Гиперинсулинемия у здоровых взрослых на фоне нормальных уровней глюкозы является предиктором развития сахарного диабета 2 типа на протяжении 24-летнего периода наблюдения. Нормальные уровни глюкозы (<100 мг/дл) в комплексе с гиперинсулинемией являются пред-преддиабетом. Гиперинсулинемия, в свою очередь, может запускаться сигнальным механизмом, опосредуемым белком – мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR). Это приводит к состоянию пред-пред-преддиабета, при котором и уровень глюкозы и уровень инсулина еще в норме. Состояние, которое мы называем пред-преддиабетом, ассоциировано с развитием в будущем сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, а также повышением общей летальности. Профилактическую терапию метформином начинают применять на очень ранних стадиях заболевания у молодых людей с ожирением.
Еще одним примером является гипертония (заболевание), которые описано как повышение артериального давления крови выше 140/90 мм рт.ст. Предгипертония (или пограничная гипертония) определяется как артериальное давление ниже 140/90 мм рт.ст., но выше 120/80 мм рт.ст. Артериальное давление чаще повышается с возрастом и у людей, не достигших показателей 140/90 мм рт.ст. (заболевание) или даже 120/80 мм рт.ст., (предзаболевание) его показатели могут быть выше, чем в более молодом возрасте. Смертность ассоциирована с повышенным артериальным давлением, даже если оно ниже 140/90 мм рт.ст. Как предгипертония, так и преддиабет являются возрастными предзаболеваниями. Аналогичным образом, бессимптомные стадии болезни Альцгеймера также являются предзаболеванием.
При предзаболеваниях выраженность нарушений еще не достигла субъективных диагностических критериев болезни. Таким образом, старение состоит из прогрессии (пред)-предзаболеваний (раннего старения) в заболевания (позднее старение, ассоциированное с функциональным угасанием). Старение не является фактором риска развития этих заболеваний, оно состоит из них: старение и заболевания неотделимы друг от друга (рисунок 1).
pre-pre-disease.jpg
Рисунок 1. Взаимосвязь между старением и заболеваниями. После завершения роста организма стимулирующие его сигнальные пути усиливают клеточные и системные функции, тем самым запуская процесс старения. Это является стадией пред-предзаболевания, медленной прогрессии в стадию предзаболевания. В конечном итоге изменения достигают значений клинического определения заболевания, ассоциированного с повреждением органов, утратой функций (функциональное угасание), быстрым ухудшением состояния и смертью.
Внешние проявления старения (такие как седые волосы, морщины, повышение клоичества подкожной жировой сетчатки и утрата мышечной массы) являются манифестациями предзаболеваний. Например, они могут отражать гиперфункцию коры надпочечников, саркопению, остеопороз, предзаболевания кожи и прочее. Возрастные изменения кожи могут предвещать развитие предраковых состояний кожи.
Что такое «здоровое» старение
Что же тогда представляет собой старение без заболеваний, так называемое «здоровое» старение? «Здоровое» старение называют субклиническим старением, медленным старением или замедленным старением, на протяжении которого заболевания остаются на стадии предзаболеваний или даже пред-предзаболеваний. В конечном итоге заболевания развиваются очень быстро. «Здоровое» старение является состоянием предзаболевания, в котором бессимптомные нарушения не достигли субъективных значений определения заболеваний, таких как гипертония или сахарный диабет. Вместо «здорового старения» мы можем использовать термины «старение предзаболеваний» или «замедленное старение». Более того, замедленного старения можно добиться фармакологическими методами. Например, рапамицин замедляет старение, таким образом улучшая состояние здоровья человека.
В настоящее время термин продолжительность здоровой жизни не имеет четкости и точности, в особенности в отношении человека. Несмотря на то, что продолжительность здоровой жизни зависит от субъективных критериев и субъективной самооценки, он является полезной абстракцией. Теоретически, замедляющая старение терапия увеличивает как продолжительность здоровой жизни (доклинический период), так и общую продолжительность жизни, тогда как терапия, увеличивающая продолжительность жизни (например, аортокоронарное шунтирование, дефибрилляция), совсем необязательно увеличивает продолжительность здоровой жизни. Однако целью антивозрастных терапевтических подходов, также как и превентивной медицины, является именно увеличение продолжительности здоровой жизни (посредством предотвращения развития заболеваний), за счет чего увеличивается и общая продолжительность жизни.
Превентивная медицина: шаг к антивозрастной медицине
Старение является суммой заболеваний и предзаболеваний. Терапия обычно более эффективна на стадиях предзаболевания, ассоциированных с гиперфункцией, чем на старениях заболеваний, ассоциированных с функциональным угасанием. Например, рапамицин не восстановит сломанные кости, но может предотвратить развитие остеопороза.
Целью превентивной медицины заключается в предотвращении развития заболеваний путем лечения предзаболеваний. Таким образом, превентивная медицина является формой антивозрастной терапии. Как превентивная медицина, так и антивозрастная терапия должны предотвращать развитие предзаболеваний путем лечения «здоровых» людей. К препаратам, применяемым превентивной медициной, относятся статины, аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, лизиноприл) и метформин, которые можно использовать в качестве антивозрастных препаратов. И наоборот, антивозрастной препарат рапамицин может стать краеугольным камнем превентивной медицины. Дэвид Джемс (David Gems) описывает это следующим образом: «антивозрастная терапия – это любой превентивный подход к подавлению развития патологий позднего возраста. Его внедрение способствовало бы переходу на новый уровень, так как сместило бы акцент на медицинскую практику, в особенности внедрение превентивных подходов».
Лечить поддающееся лечению
Тот факт, что старение является обязательной частью жизни всех организмов, не важен. Важно то, что старение приводит к смерти и, что наиболее важно, является излечимым. Давайте рассмотрим аналогию. Является ли волосяное покрытие на лице (борода) у мужчин заболеванием? Конечно, нет. Однако большинство мужчин сбривают его, эффективно «борясь» с этим не-заболеванием, просто потому что оно поддается терапии. Является ли старческая дальнозоркость заболеванием? Она развивается практически у всех людей к 50-летнему возрасту и является продолжением тенденций развития глаза. Она лечится как заболевание, так как с ней легко справиться с помощью очков. В отличие от старческой дальнозоркости, менопауза у женщин обычно не лечится, так как вылечить ее нелегко. Таким образом, выбор между лечением и не-лечением часто основан на возможности получения результата. Совсем не важно, является ли мишень терапии заболеванием.
Старение поддается лечению
Простым примером является способность низкокалорийной диеты замедлять старение различных организмов, в том числе приматов. Аналогичным образом, краткосрочное (периодическое, интервальное») голодание и кетогенная диета (сильное ограничение употребления углеводов) увеличивают продолжительность жизни млекопитающих. Низкокалорийная диета (также как и ограничение употребления углеводов и краткосрочное голодание) улучшают состояние здоровья человека. Однако соблюдение низкокалорийной диеты очень проблематично для большинства людей, и ее увеличивающие продолжительность жизни эффекты ограничены. Питательные вещества активируют опосредуемый mTOR (молекулярной мишенью рапамицина) распознающий питательные вещества сигнальный путь и (выше мы будем обсуждать способность mTOR ускорять старение) ингибируемый рапамицином.
Рапамицин и другие рапалоги
Рапамицин (сиролимус) – аллостерический ингибитор комплекса mTOR – является натуральным рапалогом, а также наиболее мощным и лучше всего изученным аналогом рапамицина. Аналоги рапамицина, такие как эверолимус, темсиролимус (предшественник рапамицина) и дефоролимус (ридафоролимус) в настоящее время также широко применяются.
Рапамицин, эверолимус и дефоролимус замедляют героконверсию (переход в фазу физиологического старения). Было высказано предположение, что рапамицин способен замедлять старение млекопитающих. Начиная с 2009 года многочисленные исследования продемонстрировали, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей даже при начале терапии на поздних этапах жизни, а также при временном или периодическом применении.
В данных работах было показано, что наибольшей эффективностью рапамицин обладает в высоких дозах. Его эффекты, а также эффекты эверолимуса сохраняются после прекращения применения, даже при однократном приеме. Важным фактом является возможность достижения высоких пиковых концентраций при однократном приеме большой дозы препарата.
У приматов постоянное и/или переменное применение рапамицина улучшает состояние метаболизма. В рандомизированном контролируемом исследовании на собаках среднего возраста побочные эффекты применения рапамицина не отличались от побочных эффектов, зарегистрированных в группе контроля, получавшей плацебо.
Миллионы пациентов с различными заболеваниями и состояниями (например, реципиенты органных трансплантатов) получают терапию рапамицином (сиролимусом). Типичная доза рапамицина при трансплантации органов составляет 2 мг/день. Однократный прием рапамицина в дозе 15 мг не вызывал нежелательных побочных эффектов у здоровых добровольцев. Аналогичным образом, рапамицин в дозе 8 мг на квадратный метр площади поверхности тела (около 16 мг) также хорошо переносился здоровыми добровольцами мужского пола. Неожиданно то, что участники группы плацебо отмечали больше «побочных эффектов», таких как астения, чем участники, принимавшие рапамицин. Еще в одном исследовании сравнение с плацебо не выявило реальных побочных эффектов, индуцированных эверолимусом, у пожилых людей. Более того, эверолимус не ингибирует, а улучшает иммунитет и подавляет развитие инфекций у здоровых пожилых людей. В проводимых под контролем плацебо исследованиях побочные эффекты рапамицина и эверолимуса устранялись снижением дозы и прерыванием терапии. Прекращение терапии из-за токсичности происходило крайне редко. У добровольцев (в возрасте 70-95 лет, средний возраст 80 лет) терапия рапамицином в дозе 1 мг/день на протяжении 8 недель не вызвала вопросов с точки зрения безопасности. Мэт Кэберлейн (Matt Kaeberlein) предполагает, что традиционные дозы рапамицина могут быть недостаточными для максимального увеличения продолжительности жизни.
Традиционные лекарственные средства в качестве антивозрастных препаратов
Метформин применяется не только для лечения сахарного диабета, но и при преддиабете для предотвращения его трансформации в диабет. Метформин снижает резистентность тканей к инсулину и массу тела, предотвращая развитие сахарного диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Предполагается, что он может увеличить продолжительность жизни и фактически метформин действительно снижает общую смертность. В целом врачи не рассматривают метформин как антивозрастной препарат исключительно потому, что продолжительность жизни ожидаемо увеличится в результате предотвращения развития заболеваний. У мышей метформин увеличивает как продолжительность здоровой жизни, так и общую продолжительность жизни. Он также увеличивает продолжительность жизни круглых червей C.elegans, не страдающих от аналогов человеческих болезней. Геронтологи рассматривают метформин как антивозрастной препарат, которым можно применять в комбинации с рапамицином.
Ингибиторы ангиотензина II
Ингибиторы ангеотензинпревращающего фермента (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и рамиприл) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (валзатран, телмизартан, лозартан) широко применяются в терапии гипертонии, являющейся типичным гиперфункциональным расстройством. Сужение сосудов, гипертрофия кардиомиоцитов, бета- и альфа-адренергическая гиперстимуляция ведут к повышению кровяного давления (системная гиперфункция), что, в свою очередь, способствует развитию инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают сужение сосудов и предотвращают развитие сердечной гипертрофии. Эти препараты продлевают жизнь, так как помогают в борьбе со смертельными заболеваниями.
Примечательна способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента увеличивать продолжительность жизни грызунов с нормальным артериальным давлением, что позволяет считать и их антивозрастными препаратами.
Комбинации традиционных препаратов
Комбинации аспирина, бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента назначают пожилым людям для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, эти препараты увеличивают продолжительность жизни грызунов и плодовых мух дрозофил.
Типичные комбинации (полипрепараты) включают антитромбоцитарное средство (аспирин), статин и два препарата, снижающих артериальное давление, таких как лизиноприл, а также бета-блокатор. Предположительно прием таких комбинированных препаратов позволит снизить 5-летнюю вероятность развития инсульта на 50%. Аспирин, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы и метформин также предотвращают развитие определенных типов рака и предраковых полипов.
Борьба со старением через предотвращение заболеваний или предотвращение заболеваний через замедление старения?
Как уже говорилось выше, старение является суммой всех возрастных болезней, а эта сумма – лучшим биомаркером старения. Одни считают, что лекарственные препараты предотвращают развитие заболеваний путем замедления старения. С другой стороны, можно сказать, что предотвращение развития заболеваний замедляет старение, являющееся суммой всех заболеваний и предзаболеваний. Если препарат предотвращает развитие заболеваний, он будет увеличивать продолжительность жизни (очевидно, что за счет замедления старения). Если препарат замедляет старение, он будет предотвращать развитие заболеваний и увеличивать продолжительность здоровой жизни.
Специалисты считают, что антивозрастные вмешательства узкого спектра действия (например, сердечно-сосудистый полипрепарат) позволят внедрить практику, которая впоследствии расширится до антивозрастных вмешательств более широкого спектра действия (например, миметики низкокалорийной диеты).
Заключение
Традиционно считается, что старение следует рассматривать как заболевание, что будет способствовать разработке антивозрастных терапевтических вмешательств. Это отношение обречено на провал, так как позволяет нам откладывать разработку антивозрастных вмешательств до тех пор, пока регуляторные органы не признают старение заболеванием, что произойдет еще очень нескоро. Старение не должно рассматриваться как заболевание, нуждающееся в лечении. Антивозрастные препараты, такие как рапамицин, откладывают развитие возрастных болезней. Если препарат не откладывает прогрессию, по крайней мере, одной возрастной болезни, его, скорее всего, нельзя рассматривать как антивозрастной препарат, так как он по определению не сможет увеличить продолжительность жизни (животные умирают от возрастных болезней). Если препарат уже применяется для лечения какого-либо хронического заболевания, его эффекты в отношении других болезней можно оценить на той же группе пациентов. Старение можно лечить как предзаболевание для предотвращения его перехода в заболевания. Комбинации препаратов на основе рапамицина включают традиционные препараты для увеличения продолжительности жизни, применяемые для лечения и предотвращения возрастных болезней. Эти комбинации можно дополнительно комбинировать с диетами с умеренно сниженным количеством калорий, физическими нагрузками и предотвращением стрессовых ситуаций. Фактически данный подход в настоящее время уже применяется в клинике Алана Грина в Нью-Йорке.
Источник
