Мы можем, наконец, узнать, что вызывает болезнь Альцгеймера, и как ее остановить
Здравоохранение 23 января 2019 года , обновлено 30 января 2019 года
Дебора Маккензи
"После десятилетий разочарований у нас может появиться новая зацепка в борьбе с болезнью Альцгеймера. Убедительные доказательства того, что заболевание вызвано бактерией, участвующей в заболевании десен, могут изменить ход игры в решении одной из самых больших загадок медицины и привести к эффективному лечению или даже вакцине.
По мере старения населения деменция стремительно возросла и стала пятой по величине причиной смерти во всем мире. Болезнь Альцгеймера составляет около 70% этих случаев (см. “Что такое болезнь Альцгеймера”), но мы не знаем, что ее вызывает. Состояние, которое приводит к постепенной потере памяти и когнитивной функции, обычно в течение десятилетия или около того, разрушительно как для тех, кто имеет его, так и для их близких.
Условие часто включает накопление 2 типов вызванных протеинов – амилоидом и tau – в мозге. Поскольку они относятся к числу самых ранних физических признаков заболевания, с 1984 года ведущей гипотезой является то, что это состояние вызвано дефектным контролем этих белков, особенно амилоида, который накапливается, образуя большие липкие бляшки в головном мозге.
Основная часть исследований в области понимания и лечения болезни Альцгеймера была сосредоточена на этой “гипотезе амилоида”. Огромные суммы денег были вложены в эксперименты с участием мышей, генетически модифицированных для производства амилоида, и в разработку лекарств, которые блокируют или разрушают амилоидные белки, а иногда и деградируют клубки тау.
Стало ясно, что такой подход не работает. Только в 2018 году Национальные институты здравоохранения США потратили 1,9 миллиарда долларов на исследования болезни Альцгеймера. Но, согласно недавнему исследованию, процент неудач в разработке лекарств от болезни Альцгеймера составляет 99%.
Некоторые начали сомневаться в гипотезе амилоида. Отсутствие результатов усугубляется открытием того, что у людей – в том числе у некоторых из них в 90-е годы с исключительными воспоминаниями – могут быть мозговые бляшки и клубки, не имеющие деменции. В обзоре исследований, проведенных на сегодняшний день в прошлом году, Брайс висел в Технологическом Университете Сиднея, Австралия, пришел к выводу, что нет достаточных данных, чтобы предположить, что “амилоид играет центральную или уникальную роль в болезни Альцгеймера”.
“Бактерии в мозге не результат болезни Альцгеймера, но они могут быть причиной”
В 2016 году исследователи обнаружили, что амилоид, похоже, функционирует как липкая защита от бактерий. Они обнаружили, что белок может действовать как антимикробное соединение, которое убивает бактерии, и когда они вводили бактерии в мозг мышей, спроектированных, чтобы сделать белки Альцгеймера, бляшки развивались вокруг бактериальных клеток за одну ночь.
В то время команда сказала, что по-прежнему считает, что амилоид сам по себе вызвал повреждение мозга болезнью Альцгеймера, а не бактериями. Но волна последующих исследований посмотрела на микробы. Бактерии были найдены в мозге людей, у которых была болезнь Альцгеймера, когда они были живы. Но не было ясно, вызвали ли бактерии болезнь или просто смогли проникнуть в мозг, поврежденный болезнью Альцгеймера.
Несколько команд исследуют Porphyromonas крови, главным образом бактерии участвуют в пародонтоз, который является известным фактором риска для болезни Альцгеймера. Пока группы установили, что П. вторгается в крови и разгорается мозг регионах, пострадавших от болезни Альцгеймера; это жвачка инфекции могут ухудшить симптомы у мышей genetically проектированные для того чтобы иметь болезнь Альцгеймера; и что это может привести к болезни Альцгеймера, как воспаление головного мозга, повреждение нервов и амилоидных бляшек у здоровых мышей.
Совершенно новая гипотеза
“Когда наука сходится из нескольких независимых лабораторий, как эта, это очень убедительно", - говорит Кейси Линч из Cortexyme, фармацевтической фирмы в Сан-Франциско.
Теперь исследователи из Cortexyme и несколько университетов сообщили об обнаружении двух токсичных ферментов, П. крови использует для подачи на ткани человека в 99 и 96% 54 человека болезнь Альцгеймера мозг пробы, взятые из гиппокампа – области мозга, важные для памяти (достижений науки, doi.org/gftvdt). Эти протеолитическими ферментами называются gingipains, и они были найдены в более высоких уровнях в тканях головного мозга, что также было больше тау фрагментов и, следовательно, более когнитивных.
Команда также обнаружила генетический материал P. gingivalis в коре головного мозга – области, вовлеченной в концептуальное мышление – во всех трех мозгах Альцгеймера, в которых они искали его.
“Это первый отчет, показывающий ДНК P. gingivalis в мозге человека и связанные с ним десны, ко-локализующиеся с бляшками", - говорит сим Синграо из Университета Центрального Ланкашира, Великобритания, который не участвовал в исследовании. Ее команда ранее обнаружила, что P. gingivalis активно вторгается в мозг мышей с инфекциями десен.
Когда Линч и ее коллеги посмотрели на образцы мозга людей без болезни Альцгеймера, они увидели, что некоторые из них имели P. gingivalis и скопления белка, но на низком уровне. Мы уже знаем, что амилоид и тау могут накапливаться в мозге в течение 10 или 20 лет до симптомов болезни Альцгеймера начнется. Это, говорит команда, показывает, что P. gingivalis не попадает в мозг в результате болезни Альцгеймера – но может быть причиной.
микроорганизм
Эти бактерии Porphyromonas gingivalis, который может вызвать заболевания десен
А. Доусет, Общественного Здравоохранения Англии/Наука Фото-Библиотеке
Когда команда дала заболевание Камеди P. gingivalis мышам, оно вело к инфекции мозга, продукции амилоида, путаницам протеина tau и нервному повреждению в зонах и нервах нормально трогнутых Альцгеймером. Это говорит о причинно-следственной связи, говорит Линч.
Она добавляет, что P. gingivalis соответствует обновленному набору критериев отнесения заболевания к определенному патогену. Эти условия названы постулатами Koch, после Роберта Koch, основателя теории семенозачатка заболевания.
“Исследование действительно затрагивает большинство постулатов Коха", - говорит Роберт Генко из Университета в Буффало, Нью-Йорк. “Будущие исследования должны быть на людях, чтобы быть убедительными.”
Мы не знаем, как P. gingivalis попадает в мозг, но есть вероятные пути, по которым он может пройти. Ваш рот нормально хозяйничает разнообразная и относительно стабилизированная община бактерий, но когда зубоврачебная металлическая пластинка строит под краем ваших камедей, она может сформировать воспламененные Карманн в которых P. gingivalis может thrive и выпустить токсины.
Подробнее: вот как избежать заболевания десен
Это воспаление может привести к хроническому пародонтиту и потере зубов, и некоторые исследования показали, что люди с меньшим количеством зубов имеют больше шансов иметь слабоумие. Воспаление и токсины причиненные P. gingivalis повреждают подкладку вашего рта, который может сделать его возможным для устных бактерий войти кровоток и после этого другие органы. Даже если у вас нет заболевания десен, временное повреждение слизистой оболочки рта от еды или чистки зубов может позволить бактериям рта попасть в вашу кровь, говорит Линч.
Гематоэнцефалический барьер должен защищать ваш мозг от микробов, но P. gingivalis может вторгаться в белые кровяные клетки и клетки, выстилающие кровеносные сосуды, поэтому может пересечь его таким образом. Он может также вторгаться в черепные нервы около рта, а затем распространяться от клетки к клетке к мозгу в течение многих лет.
“Именно поэтому годы усилий по лечению болезни Альцгеймера дали мало результатов”
Что касается того, как P. gingivalis может вызвать деменцию после того, как он поступает в мозг, есть две очевидные возможности. Это может вызвать высвобождение амилоида, метода мозга, пытающегося сдержать инфекцию, и это может затем убить нейроны.
Или P. gingivalis может непосредственно повредить мозг. Мы уже знаем, что болезнь Альцгеймера включает воспаление, чрезмерный иммунный ответ, который в конечном итоге убивает нейроны, а не защищает их. Известно, что P. gingivalis вызывает воспаление в ткани десен, и это может произойти и в головном мозге.
В ответ на новые результаты Дэвид Рейнольдс из британской благотворительной организации по борьбе с болезнью Альцгеймера сказал, что он сомневается в том, что P. gingivalis вызывает болезнь Альцгеймера, из-за доказательств того, что гены человека играют решающую роль в заболевании. “Сильные генетические доказательства указывают на то, что факторы, отличные от бактериальных инфекций, имеют центральное значение для развития болезни Альцгеймера, поэтому эти новые результаты должны быть приняты в контексте этого существующего исследования”, - сказал он в заявлении.
Подробнее: звонок: как недостаток сна может вызвать болезнь Альцгеймера
Но бактериальная гипотеза болезни Альцгеймера не противоречит генетическим доказательствам. Склонность человеческого тела к воспалению может варьироваться в зависимости от генетических изменений, которые влияют на нашу иммунную систему, и это может повлиять на то, сколько повреждений P. gingivalis индуцирует в мозге.
Самый большой генетический фактор риска для болезни Альцгеймера - это вариант гена, который делает иммунный белок апоЕ. В прошлом году команда из Швеции обнаружила, что десны, выделяемые P. gingivalis, расщепляют белок апоЕ на фрагменты, расщепляя его в месте нахождения определенной аминокислоты в белке, и что эти фрагменты могут повредить нервы. В ApoE4 вариант этого белка содержится больше этой аминокислоты, предполагая, что люди, которые делают этот вариант на более высоком риске развития болезни Альцгеймера может быть потому, что вредные уровни апоЕ белковые фрагменты построить вверх по более быстро в их мозгах, чем в тех, других людей.
Надежда на лечение
Скорость, с которой накапливаются повреждения, является ключевым фактором заболевания. Хотя многие люди укрывают P. gingivalis во рту, только у некоторых развивается болезнь Альцгеймера. Потому что могут пройти десятилетия, прежде чем появятся симптомы болезни Альцгеймера, может ли человек развить состояние, вплоть до того, сколько повреждений происходит, прежде чем они умрут от других причин.
“Болезнь Альцгеймера поражает людей, которые накапливают gingipains и повреждения в мозге достаточно быстро, чтобы развить симптомы в течение своей жизни,” говорит Линч. Она говорит, что выводы ее команды являются “универсальной гипотезой патогенеза”, полностью объясняя причины болезни Альцгеймера." Ссылка (в переводе Яндекса)
