Анемия: Если мы столько о ней знаем, то почему ее так много?
от Т.В. Шишковой (участкового терапевта поликлиники № 64 ВАО)

На этот вопрос пытается ответить участковый терапевт. Поликлиническому врачу в реальной жизни встречаются в основном больные с железодефицитной анемией — не реже 3—4-х случаев в неделю (!) и пернициозной — единичные больные за несколько лет. «Дефицит железа — явный или латентный — регистрируется у 30% всех женщин и у половины детей раннего возраста... Главной ее причиной являются кровопотери — явные или скрытые, незначительные, но постоянные. У женщин в этом случае на первом месте, как правило, оказываются обильные и длительные менструации, у мужчин — небольшие кровопотери из желудочно-кишечного тракта, выявляемые лишь при помощи специальных методов исследования». (Л.И. Идельсон, 1981 г.)
Среди врачей не терапевтов бытует мнение, что есть так называемые старческие анемии, которые не требуют особого внимания. По данным литературы, у 40% женщин и 23% мужчин старше 60 лет наблюдается гипохромная анемия, основной причиной которой является недостаточное поступление железа с пищей в силу, мягко говоря, несбалансированного питания. За рубежом это описывают как синдром «чая с булочкой». Но в гериатрической практике необходимо учитывать и нарастающую с возрастом частоту онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта. При этом изменения со стороны крови могут задолго предшествовать клинико-рентгенологическому обнаружению рака и быть длительное время единственным признаком болезни, что дало основание говорить о «гематологических» масках рака.
Анемия как проблема начинается с анализа крови. Нередко бланки анализов лежат месяцами в папках поликлинических врачей или аккуратно приклеиваются к картам, без каких-либо комментариев и, тем более, дальнейших действий. Вероятно, срабатывает какой-то психологический фактор: врач считает, что, если больному назначен анализ, то он, заботясь о своем здоровье («болезнь — трудности больного»), должен прийти к врачу и сам поинтересоваться результатами. Больной же убежден, что клятва Гиппократа, жившего 2 тысячи лет тому назад, — объективная реальность, что-то вроде приказа главного врача, и поэтому при выявлении патологии в анализах его вызовут.
  При обнаружении анемии пациент оказывается в ситуации трудного выбора: у какого врача лечиться? И это — мировая проблема. Так, в книге М. Ларкина (1995) читаем: «Как найти врача, которому можно довериться и в точности диагноза которого можно не сомневаться? Врач общего профиля или врач-специалист? Чья помощь более эффективна? Врачи общего профиля лечат типовые заболевания, не требующие специальной подготовки. Если у Вас с Вашим лечащим врачом сложились добрые, деловые взаимоотношения, если он внимателен и тактичен и Вы полностью доверяете ему, не стоит искать другого. Опытный врач общего профиля правильно оценит результаты первичных анализов крови, соответственно, выявит причину анемии. Если у Вас появятся сомнения, обратитесь к гематологу или гастроэнтерологу, которые установят, не вызвана ли Ваша анемия внутренним кровотечением, связанным с серьезным заболеванием кишечника».
Анемия при недостатке железа в организме проявляется не сразу. Ей предшествует длительный период латентного дефицита железа. К сидеропеническим симптомам относятся: мышечная слабость, не соответствующая степени анемии, «упадок сил», сухость кожи, ломкость ногтей, их уплощение (ложкообразные ногти); выпадение волос, трещины на поверхности рук и ног, трещины в углах рта — ангулярный стоматит; дисфагия и глоссит (болезненность и покраснение языка, атрофия сосочков); императивные позывы на мочеиспускание (недержание мочи), извращение вкуса (pica chlorot-ica) — больные едят мел, сухую крупу, сырой фарш; пристрастие к необычным запахам. Сидеропенические симптомы, как правило, выявляются только при активном расспросе, а для этого врач должен о них знать. Сами больные не обращают на них серьезного внимания, т. к. считают вариантом нормы или связывают с какими-то внешними факторами.
Так, одна из наших больных регулярно покупала коробками и ела мел, объясняя это тем, что «раз организм требует, значит так и надо». Другая пациентка на вопрос: не выпадают ли у нее волосы, ответила, что каждую весну выпадают, ведь весной не хватает витаминов. В двух случаях у больных, перенесших операции по поводу рака толстого кишечника, имело место клинически ярко выраженное и мучительное для больных недержание мочи. Лечение препаратами железа избавило больных от этого недуга.
Малоизвестным симптомом у больных с железодефицитной анемией является постоянный субфебрилитет. О его связи с дефицитом железа стоит подумать, если при подробном исследовании не обнаруживаются какие-либо другие причины для его возникновения.
Характерным лабораторным признаком железодефицитной анемии является гипохромия эритроцитов, ее степень определяется цветовым показателем. В норме он колеблется от 0,85 до 1,05. При использовании в лабораторной практике современных анализаторов имеется возможность непосредственного определения среднего содержания гемоглобина в одном эритроците. В норме этот показатель составляет 27—35 нг гемоглобина. Для гипохромной анемии характерно снижение цветового показателя и, соответственно, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците.
Цветовой показатель — величина расчетная, поэтому он может быть определен неверно в связи с неправильным определением содержания гемоглобина или эритроцитов, или просто в результате ошибки при расчете. В этой ситуации помогает просмотр мазка, в котором определяются гипохромные эритроциты.
Обязательным признаком является снижение сывороточного железа. Это исследование должно проводиться до назначения препаратов железа, т. к. прием даже нескольких таблеток может исказить результат. В том случае, если лаборатория систематически выдает нормальные показатели сывороточного железа даже у больных с выраженной анемией (по клиническим признакам железодефицитной) следует заподозрить нарушение технологии взятия крови и ее обработки, в процессе которых имеет место попадание в пробирки извне незначительного количества железа. Наиболее чувствительным и специфичным лабораторным тестом для определения дефицита железа является снижение уровня ферритина.
Наибольшие диагностические трудности, по опыту участковой работы, вызывают кровопотери при эрозивном эзофагите на почве грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и при кишечном анастомозе «бок в бок» с образованием слепых карманов, кровоточащих язвах и эрозиях. Выявление грыжи пищеводного отверстия диафрагмы в случае кровопотери из желудочно-кишечного тракта не снимает с врача обязанности тщательно исследовать у больного другие отделы желудка и кишечника.
Нарушение всасывания железа — редкая и трудно диагностируемая причина дефицита железа. Хотя теоретически весь кишечник способен осуществлять всасывание железа, основное количество железа всасывается в 12-перстной кишке, а также в начальной части тощей кишки, а не в желудке. Еще в конце 70-х годов XX века было доказано, что нет различий между всасыванием железа при анемии улиц с нормальной и пониженной желудочной секрецией. Нормальным было всасывание железа и у лиц, перенесших резекцию желудка. У больных с атрофическим гастритом без анемии всасывание гемоглобинового железа не отличалось от всасывания железа у здоровых лиц.
В поликлиниках все еще бытует мнение, что атрофический гастрит может способствовать развитию железодефицита. На самом деле причина путается со следствием: дефицит железа — один из факторов возникновения ахолического гастрита.
В амбулаторной практике при обнаружении агастрической анемии больному нередко автоматически назначают витамин В12 без учета картины крови, тогда как гематологическая характеристика агастрической В12-дефицитной анемии ничем не отличается, кроме тромбоцитоза, от обычной болезни Аддисон-Бирмера и легко дифференцируется с ЖДА. Для пернициозной анемии, независимо от причины дефицита витамина В12 характерно:
• появление в костном мозге мегалобластов; непосредственной причиной появления мегалобластов является нарушение образования ДНК, в результате чего нарушается деление клеток;
• внутрикостономозговое разрушение эритроцитов, что приводит к легкой желтухе за счет повышения непрямого билирубина;
• панцитопения в крови: количество лейкоцитов снижено в основном за счет нейтрофилов, у многих снижено количество тромбоцитов;
• гиперсегментизация ядер нейтрофилов;
• гиперхромия эритроцитов, увеличение их величины (макроциты, мегалоциты), нередко овальная форма; обнаруживаются остатки ядер в эритроцитах (тельца Жол-ли, кольца Кебота), базофильная зернистость эритроцитов; появление в периферической крови полихроматофильных нормобластов, т. е. молодых предшественников зрелых эритроцитов;
• изменения в центральной нервной системе в виде фуникулярного миелоза: парестезии, нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями в виде покалывания булавками, ползания мурашек, чувства «ватных ног»;
• атрофические изменения слизистой желудка.
За 7 лет работы на участке мне встретились всего лишь четверо больных с В12-дефицитной анемией, апластических и гемолитических анемий не наблюдалось ни разу.
Каков алгоритм диагностического поиска и лечебных мероприятий при обнаружении анемии? Он складывается из нескольких этапов.
Этап I. Оценка цветового показателя, определение нормохромности, гипохромности или гиперхромности анемии, т.е. решение вопроса: анемия железодефицитная или пернициозная. Высокий цветовой показатель, гиперхромия (реже нормохромия) эритроцитов, их макроцитоз, остатки ядер в эритроцитах, наличие эритрокариоцитов в периферической крови, гиперсегментация нейтрофилов в сочетании (или без) с умеренной лейко- и тромбоцитопенией указывают на то, что анемия В12-дефицитная.
В этой ситуации можно обойтись без стернальной пункции, но, если принято решение ее делать, то необходимо убедиться, что больной не получал витамина В12. Ретикулоцитарный криз на 8—9 день от начала введения витамина В12 будет косвенным подтверждением правильности Вашего диагноза.
Низкий гемоглобин при низком цветовом показателе на фоне клинических симптомов сидеропении, которые врач выясняет путем активного опроса при первом же осмотре больного, позволяет предположительно поставить диагноз железодефицитной анемии. Доказательным он становится при низком уровне сывороточного железа и ферритина, а также повышении уровня общей железосвязывающей способности сыворотки. Эти дополнительные лабораторные исследования могут быть достоверными только при условии взятия крови до приема больным препаратов железа.
С низким цветовым показателем, но без снижения уровня сывороточного железа, без свойственных дефициту железа трофических нарушений протекают талассемия и анемии, вызванные нарушениями синтеза порфиринов, в частности, свинцовая интоксикация. Выраженная мишеневидность эритроцитов дает основание заподозрить талассемию.
Умеренные гипохромные или нормохромные анемии могут быть связаны с хроническими заболеваниями воспалительного и невоспалительного характера (туберкулез, сепсис, нагноительные заболевания, ревматоидный артрит), хронической почечной недостаточностью. Общее содержание железа в организме при этом не снижено, однако, имеет место его перераспределение из эритроидных клеток костного мозга в запасы, в клетки макрофагальной системы и очаги воспаления. При этом имеют место и другие патогенетические механизмы анемии — внутрисосудистый гемолиз, нарушение эритропоэза.
Наблюдаемая примерно у 25% больных с разными заболеваниями почек еще в доазотемической стадии гипохромная и нормохромная, с низким ретикулоцитозом анемия является классическим осложнением хронической почечной недостаточности (ХПН) и, за исключением больных с поликистозом почек, пропорциональна степени азотемии.
Когда Вы лечите больного с анемией препаратами железа и не получаете положительного результата, стоит подумать о ХПН. Там, где нет тяжелой гипертензии и ее осложнений, начальный период ХПН беден яркими клиническими симптомами. Наличие у больного анемии, полиурии и никтурии должно настораживать в отношении возможного заболевания почек и ХПН. Наличие изостенурии (уд. плотность мочи около 1010), стойкое увеличение концентрации мочевины и креатинина, уменьшение размеров почек, по данным УЗИ-исследования, имеют существенное значение в диагностике ХПН и расшифровке причины анемии.
Этап II. Если поставлен диагноз железодефицитной анемии, то распознавание причины дефицита железа является обязательным этапом диагностического поиска. На данном этапе важно не пропустить скрыто протекающее онкологическое заболевание желудочно-кишечного тракта. Крутой подъем заболеваемости раком желудка и кишечника начинается после 40 лет, максимум заболеваемости падает на шестое десятилетие жизни. При решении этой проблемы не стоит забывать правил обычного здравого смысла: ведь Вы же не пошлете на фиброколоноскопию молодую беременную женщину с анемией?
Чтобы выяснить причину железодефицита нередко достаточно одного анамнеза, собирая который, Вы обращаете внимание на характер питания (вегетарианство), донорство, видимые желудочно-кишечные кровотечения (цвет стула), меноррагии, вредные привычки (алкоголизм), операции на желудке или кишечнике, быстроту развития анемии, прием медикаментов (НПВС и антикоагулянты). Анемию нужно исключить во всех случаях утяжеления приступов стенокардии, а также при появлении сердечной недостаточности или перемежающейся хромоты.
Маточные кровопотери являются основной причиной железодефицита у женщин детородного возраста, но не всегда они оцениваются гинекологами адекватно как причина анемии. Нередко гинекологи рекомендуют исследовать содержание гемоглобина до и после менструации, и отсутствие динамики этого показателя рассматривают как аргумент в пользу отрицания связи анемии с менструациями. Они забывают, что речь идет не о потере большого количества крови женщиной во время данной менструации, а о потере во время данной менструации определенного количества железа, не компенсируемого всасыванием его за менструальный период.
Врач терапевт в попытках установить истинную природу анемического синдрома должен сам оценить степень меноррагии на основании опроса: менструации длительностью более 5 дней, обильные, укороченный менструальный цикл (менструации через 24 дня), наличие миомы матки, препятствующей нормальному ее сокращению, — все эти особенности неизбежно приводят к дефициту железа и анемии. Невозможность купировать анемию препаратами железа при условии их назначения в адекватной суточной дозе является одним из показаний к оперативному лечению миомы матки наряду с ростом опухоли.
Этап III. Лечение железодефицитной анемии в большинстве случаев простая и благодатная задача. Основные принципы лечения четко и обоснованно впервые сформулированы Л.И. Идельсоном в 1981 г.:
1. Поскольку железо из пищи всасывается в 20 раз хуже, чем из лекарств, невозможно купировать железодефицитную анемию без препаратов железа лишь диетой, состоящей из богатых железом продуктов, прежде всего мясных. Железо не разрушается при термической обработке, поэтому совершенно не оправдана рекомендация употреблять в пищу сырую печень или сухую гречневую крупу. Морковный и гранатовый соки почти не содержат железа, поэтому употреблять их с целью лечения железодефицитной анемии не имеет смысла.
2. Лечить железодефицитную анемию следует в основном препаратами для приема внутрь. Это позволит избежать тяжелых аллергических реакций, гемохроматоза внутренних органов, инфильтратов и пигментных пятен в местах инъекций. По скорости нормализации показателей красной крови парентеральное введение железа не имеет существенных преимуществ. К нему стоит прибегать в тех случаях, когда прием железа внутрь сопровождается поносами.
3. Поскольку нормализация гемоглобина — это еще не нормализация запасов железа, необходимо по достижению ее продолжить лечение препаратами железа в течение 3 месяцев для создания депо железа в органах.
При продолжающихся обильных и длительных менструальных кровотечениях после окончания менструации рекомендуется в течение 6—7 дней назначать препараты железа, длительность профилактической терапии зависит от величины кровопотери (иногда пожизненное назначение).
4. При железодефицитной анемии не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний, т. к. переливание эритроцитов иммунизирует больного отсутствующими у него антигенами, что особенно опасно при гемотрансфузиях молодым женщинам. Эта иммунизация может повлиять на течение беременности в дальнейшем. Кроме того, при гемотрансфузиях существует большая опасность заражения вирусом сывороточного гепатита и инфекционного мононуклеоза. Трудно определить уровень гемоглобина, при котором показаны трансфузии эритроцитарной массы. Этот уровень определяется общим состоянием больного, степенью компенсации малокровия.
Важна при лечении анемий ориентация больных на профилактику рецидивов: при железодефицитной анемии — достаточные дозировки препаратов и длительность курсовой или поддерживающей терапии, диета с достаточным количеством мяса и белков, при В12-дефицитной анемии — пожизненная поддерживающая терапия в различных вариантах: одна инъекция один раз в месяц, месячный курс один раз в году и др.
Еще нередки случаи, когда поликлинический врач все анемии лечит железом и витамином В12, назначая их вместе без особых раздумий о причинах анемии. Подобные действия чреваты недолеченностью больных и великой путаницей при рецидивах заболевания, которые тому же врачу и придется расхлебывать.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АДАПТАЦИИ И МЕХАНИЗМОВ ЕЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ
Лопатина А.Б.  1
________________________________________
1 ГОУ ВПО Пермский национальный исследовательский политехнический университет
В настоящее время, все больше и больше людей болеют, несмотря на все успехи медицины и диагностики, на все более высококачественные препараты и медикаменты и на их доступность. Доказательная медицина все больше и глубже заблуждается в своем механистическом подходе к человеку, как к машине, а не к живому организму, в котором все органы и системы являются неделимым целым и не могут как существовать отдельно друг от друга, так и болеть, а тем более выздоравливать порознь [2].
На смену простым инфекционным болезням, которыми страдало средневековье, да и то в Европе, а не на Руси, приходят болезни неинфекционные, вылечить которые, при применяемых подходах не представляется возможным, если вдруг кто-нибудь из специалистов, исповедующих принципы доказательной медицины и преследует цель вылечить пациента, а не лечить его долго и безрезультатно. Перевести заболевание из острого в хроническое, а затем продолжительно его подавлять на этой стадии с помощью широкого ряда лекарственных препаратов, пожалуй, единственная цель медицины доказательной, которая служит, прежде всего не больному, как завещали корифеи и истые служители культа классической медицины, а производителям фармакологической продукции, чьи интересы очевидны и неоспоримы при лоббировании такого подхода.
Развитие главной открытой проблемы современной медицины – профилактики и лечения неинфекционных болезней, таких как ишемическая болезнь сердца, гипертония, психические и онкологические заболевания, – привело к появлению множества лекарственных препаратов, которые далеко не всегда эффективны. При некритическом отношении к этой ситуации может возникнуть реальная угроза формирования homo pharmacologicus. Естественной альтернативой такому развитию событий является использование с целью профилактики рационально дозированной адаптации к определенным факторам окружающей среды или таких химических веществ, которые в организме являются своеобразными «медиаторами» адаптации [8].
Клиническое мышление, так воспеваемое и восхваляемое среди студентов и докторов старого поколения в настоящее время не в цене и не в почете, ему не учат в медицинских ВУЗах, его не применяют в поликлиниках и стационарах, его полностью и бесповоротно заменяют медико-экономические стандарты, его презирают представители страховых компаний, проверяющие, нещадно штрафующие медицинские учреждения и докторов. Самому врачу совершенно неинтересна судьба консультированного им самим пациента. Врач не заинтересован ни в его выздоровлении, ни в хорошем качестве жизни этого человека, ни в дальнейшем его существовании, а только в том, чтобы данный человек благополучно перешел в ведение или другого лечебного учреждения, либо под ответственность другого врача. Пациенты это чувствуют, а пожаловаться на систему могут только друг другу, ибо в настоящее время этим медицинским мироустройством, как колпаком, накрыты все участники процесса. Выход из данного положения один – наиболее заинтересованным людям, сохранившим еще возможность жить и рассуждать осознанно, самостоятельно изучать, настолько, насколько могут, безусловно под руководством опытного врача, физиологические основы и болезней и, самое главное, основы выздоровления.
Универсальным механизмом как возникновения заболевания, так и выздоровления после него, являются адаптационно-приспособительные реакции, которые, в первом случае претерпевают ту или иную перегрузку и становятся не способны удерживать все параметры гомеостаза на оптимальном для данного организма, уровне, что и ведет к единственному, в данном случае, логическому исходу – срыву адаптации и развитию заболевания. Во втором случае, случае выздоровления после заболевания, происходит тренировка адаптационных резервов, изыскание организмом дополнительных или скрытых ресурсов, подключение которых к общему гормонально-гуморальному ответу, приводит к выздоровлению, через реализацию и в некоторой степени напряжению неспецифических механизмов защиты. Освещение теоретических основ адатаптационных и неспецифических механизмов гуморальных и гормональных реакций является задачей данной работы. Понятие «адаптация» и «адаптационные реакции» с трудом понимаются врачами и специалистами в области медицины, поскольку основными ценностями доказательной медицины являются, прежде всего, не пациент, его состояние и его качество жизни, а нозология, диагноз, лечение и материальные выгоды от назначения тех или иных медикаментов. Понятие «адаптация» из словаря физиологического перекочевывает и почти уже плотно укоренилось в словаре психологическом, да еще, пожалуй, в педагогическом, в разделе «спортивной тренировки». Почти полностью забыт физиологический смысл явления «адаптации», которая является основным процессом всей жизнедеятельности в целом.
Целью данного обзора является представить теоретические основы адаптации и механизмов ее обеспечения, а также представить концепцию возникновения болезни в следствие срыва адаптации, а, следовательно, для восстановления состояния здоровья, механизмы влияния на адаптационные процессы, с целью полного их восстановления, что приводит к полному выздоровлению, без хронизации процесса и без возникновения и развития осложнений.
Представление о совокупной и взаимозависимой работе всех структур организма дает понимание об адаптационных процессах и реакциях. На сегодняшний день выделено четыре основных уровня адаптации: удовлетворительная адаптация; напряжение адаптационных процессов; неудовлетворительная адаптация и срыв адаптации. Поддержание приспособительных реакций на удовлетворительном уровне в организме человека и есть приоритетная задача медицины.
Удовлетворительная адаптация характеризуется оптимальным функциональным состоянием всех систем и органов (включая клеточные и субклеточные структуры). При таком режиме функционирования организм без усилий поддерживает гомеостаз. В последнее время по данным литературы термин «гомеостаз» всё чаще и чаще заменяется термином «гомеокинез», дабы подчеркнуть не статичность, а напротив, динамичность процессов, протекающих в организме. Именно динамика процессов и есть сама жизнь.
При удовлетворительном уровне адаптации, все структурные уровни неспецифических механизмов защиты (от субклеточного до организменного), нацелены на поддержание внутренней среды в оптимальном (энергетическом, пластическом, биохимическом и биофизическом) состоянии.
При действии любого раздражителя организм незамедлительно реагирует на него. При действии слабого по силе раздражителя в большей степени откликаются на воздействие локальные структуры. Это или работающая мышца (например, спортивная тренировка), или участок кожи, на который произведено воздействие, (при локальном воздействии на кожу, например, заноза) или участок мозга (избирательное раздражение определенных структур, например, вдыхание аромата). При этом структуры, ответственные за адаптацию на более высоких уровнях, реагируют на воздействие слабого раздражителя незначительно. Если действие этого слабого раздражителя однократно и больше не повторяется, то формирование системного структурного следа не происходит. Адаптация не формируется. При повторном воздействии этого же раздражителя организм реагирует так же, как и в первый раз.
Для формирования долгосрочной устойчивой адаптации необходимо неоднократное воздействие однотипных раздражителей одинаковой силы. После таких воздействий, на которые реагируют структуры всех уровней, происходит развитие системного структурного следа. Наличие системного структурного следа обеспечивает адаптацию организма к воздействию этого фактора. Таким образом формируется спортивная тренированность, развивается эффект закаливания, образуется устойчивость к любым новым условиям существования (непривычная обстановка, высокогорье, морская качка и пр.). При формировании устойчивой адаптации к какому-то одному определенному фактору происходит развитие перекрестной адаптации. Так, например, при достижении спортивной тренированности, повышается устойчивость к простудным заболеваниям, инфекционным агентам, психо-эмоциональным перегрузкам и пр. Также известна и обратная перекрестная реакция при снижении адаптации. Например, при психо-эмоциональных перегрузках определяется уменьшение устойчивости к инфекционным факторам, простудным заболеваниям, травмам и др. факторам.
Все структуры и все компоненты неспецифических механизмов защиты активно включены в развитие адаптации и формированию системного структурного следа. Разберем включенность структур неспецифических механизмов защиты на примере простудного заболевания. При попадании инфекционного агента (вируса), вызывающего острое респираторное заболевание, через верхние дыхательные пути, клеточные стенки противостоят внедрению вируса вовнутрь клетки. Мембраны клеток здорового организма в состоянии удовлетворительной адаптации устойчивы к проникновению. Чужеродных агентов, в том числе и вирусов. При снижении адаптационных резервов организма происходит обратное перекрестное уменьшение резистентности всех структур, в том числе и клеточных мембран и вирус проникает внутрь клетки. Клетка пытается элиминировать чужеродный агент вовне, используя свой ресурс. Для выведения из клетки инфекционного агента повышается выработка секрета клетками слизистой оболочки дыхательных путей, увеличение размеров этих клеток, раздражение рецепторов, что и приводит к включению следующего уровня неспецифических механизмов защиты и вызывает защитную реакцию – чихание. На уровне всего организма подключаются общие реакции для скорейшей элиминации вируса, который размножается. Такими универсальными генерализованными реакциями являются лихорадка и воспаление. При их подключении происходит включение иммунного звена неспецифических механизмов защиты, что направлено на уничтожение чужеродных агентов и выведение продуктов их распада из организма. Чем выше качественный уровень адаптации организма, тем выше реактивность организма, тем активней проявляются общие реакции лихорадка и воспаление. Интенсивное функционирование неспецифических механизмов защиты, в частности лихорадки и воспаления, приводит к краткому, но активному проявлению всех симптомов повышенной температуры, уничтожению и полному выведению вирусов и продуктов их распада, и в итоге, к полному выздоровлению. При этом осуществляется переход всего организма на новый, более высокий функциональный уровень и формируется устойчивость к последующему внедрению чужеродных агентов, причем перекрестная устойчивость.
Как правило, в жизни, чихание, повышение температуры и воспаление трактуются большинством людей (как ни странно, но и большинством врачей) как негативное и нежелательное явление. Моментально применяется симптоматическое фармакологическое воздействие. Применение антипиретиков подавляет лихорадку и все ее санирующие свойства. Сосудосуживающие препараты, закапываемые в нос, подавляют продукцию слизи в клетках слизистой оболочки полости носа. Это приводит к замедлению процессов выведения из клеток вирусов и продуктов их жизнедеятельности. Растягивается во времени этапность заболевания от продромы до восстановления. В случаях исходно сниженного уровня приспособительных реакций, восстановления до исходного уровня может и не произойти совсем в силу присоединившихся инфекций. Вместо яркой, но краткой клинической картины заболевания, разворачивается длительная стертая форма болезненного состояния. При дальнейшем применении симптоматического медикаментозного воздействия происходит формирование долговременной адаптации и реализация системного структурного следа стертой формы заболевания. При повторном внедрении вируса вовнутрь клетки, подключение генерализованных защитных реакций происходит с меньшей интенсивностью. В совокупности такой медикаментозный симптоматический подход к коррекции болезненного состояния приводит к постепенному устойчивому снижению приспособительных реакций. Снижается также и общая реактивность организма. Учитывая, что любая адаптационная реакция перекрестно связана с множеством функциональных возможностей организма, то при медикаментозном симптоматическом воздействии происходит тотальное снижение функциональных возможностей системы неспецифических механизмов защиты и организма в целом. Проявления неспецифических механизмов защиты на всех структурных уровнях есть не что иное, как поддержание удовлетворительной адаптации в организме в целом, что и является истинной приоритетной задачей медицины [5].
Специалист подобен флюсу. Полнота его одностороння. (Козьма Прутков).
И пусть это всего лишь афоризм, но именно такое высказывание как нельзя лучше отражает ситуацию, сложившуюся в современной медицине. Узкая специализация, которую приобретают врачи для лечения болезней одной какой-то системы или для решения какой-то одной узкой задачи, напрочь отвергает саму суть клинического мышления и отношения к организму человека, как к единому целому. Попытка возрождения семейной медицины, обучение врачей общей практики и возложение на них ответственности за состояние здоровья человека не приносит планируемых замечательных результатов. Это происходит по причине утраты школы преподавания медицины, базирующейся на общих реакциях организма. В погоне за технологическими частностями, новыми медикаментами, инновациями, микромолекулами и нанообъектами, мало кто из практикующих врачей видит цельную картину всего происходящего с организмом человека-пациента.
Теория функциональных систем П.К. Анохина [1], теория стресса и дистресса Г. Селье [10], адаптационные реакции организма, изучаемые Ф.З. Меерсоном [8] и сподвижниками, как будто бы посчитались изученными целиком и полностью и ныне оставлены за ненадобностью. Такие неспецифические реакции как стресс, лихорадка, воспаление, боль прочно вошли в список ненужных и вредных для современного человека. Симптоматическое лечение и масса новых и новейших медикаментов подавляют эти неспецифические, несмотря на то, что становление их в эволюционном плане проходило не одну сотню веков.
Повышение температуры до 38 градусов у современного человека вызывает панику и безусловный рефлекс приема антипиретиков без осмотра врача и его назначений. Пугает и то, что и сами врачи паникуют при повышении температуры и принимают массу лекарств, не распознав в ней друга, а не врага. Полная неграмотность большинства населения, засилие фармакологической рекламы и аптек, обилие информации в СМИ по различным парамедицинским темам приводят к бесконтрольному и безграмотному отношению к своему здоровью. Общество потребления навязывает современному человеку псевдомедицинские штампы мышления, которые, в конечном итоге, приводят к ослаблению здоровья конкретного пациента-потребителя и нации в целом. Все программы о сохранении здоровья здорового человека, которых насчитывается по данным 2003 года всего-то 3 % населения РФ, на практике остаются, хоть и красивыми, но лишь лозунгами.
Самое страшное то, что когда обыватель, почувствовав некий недуг, все таки, пробивается на приём к врачу, сам эскулап, обработанный с одной стороны медпредставителями фармкомпаний, с другой стороны – со всех сторон зарегламентированный МЭСами, но самое главное, не имеющий своего собственного представления о единстве всех процессов в организме, также назначает симптоматическое лечение и подрубает под корень все неспецифические механизмы защиты.
Между тем, не смотря на мощнейшее развитие медицинских технологий, в том числе и диагностических, на бурный рост фарминдустрии люди болеют всё больше и больше. Проведённый анализ ситуации показывает, что резко и значительно помолодели заболевания сердечно-сосудистой системы и рак, несмотря на успехи фармпромышленности остаются распространенными инфекционные заболевания, в том числе и туберкулез, высок процент хронических заболеваний у лиц трудоспособного возраста (75 % по данным на 2003 год в РФ). Такое печальное положение вещей не всегда видно молодым врачам, опыт работы которых в силу молодого возраста еще не так велик. Но врачи со стажем, еще обученные по образу и подобию «советского» врача, который умел не только выписывать лекарства, но и клинически мыслить и даже сострадать своему пациенту, видят всю картину воочию.
Самолечение, недостаточная диагностика, как и гипердиагностика, необоснованное назначение и применение антибиотиков приводят к резкому снижению защитных сил организма человека, стертым и атипичным формам болезней, хронизации самых, казалось бы, простых заболеваний, и, как следствие, подрыву здоровья нации в целом.
Организм, как единое целое, не прощает обращения с ним как с неразумным механизмом. Нет такого органа или системы органов, сбой в которой бы не отразился на состоянии человека в общем, на состоянии его адаптационных механизмов.
В норме здоровый человек адекватно реагирует на все происходящие с ним ситуации. Эволюцией выработаны механизмы защиты организма, которые срабатывают в любой аварийной или критической ситуации. Эти механизмы защиты неспецифичны. Это означает, что при воздействии разных раздражителей организм будет реагировать на них однотипно.
Ошибочно полагать, что неспецифические механизмы защиты и есть иммунитет и иммунные реакции. Иммунитет есть лишь часть большой структуры, которая защищает организм в определенных ситуациях.
Сложность понимания всех этих процессов заключается еще и в том, что современная наука и медицина привыкли опираться на материальные структуры, так сказать на анатомию. Деление организма на органы и системы органов и привело к тому, что одного и того же человека могут лечить несколько специалистов (например, кардиолог, пульмонолог, ЛОР – врач, гинеколог и т.д.) одновременно. При этом каждый из этих специалистов сделает свои назначения, и вряд ли будет учитывать назначения своих коллег. В результате пациент остается наедине с кучей мнений, направлений и рецептов; принимает огромное количество лекарств, но почему-то, все никак не исцеляется. Напротив, такой подход уводит пациента от выздоровления к хронизации заболеваний. А в медицине это называется – ремиссия. Как правило, ремиссия, полученная такой ценой, продолжается недолго, и через небольшой промежуток времени человек заболевает вновь. В такой ситуации врачи обычно ссылаются на то, что процесс-то, ведь хронический (или на возраст пациента – «что вы хотели в вашем-то возрасте!»).
Оттолкнувшись от анатомии, как от базы, можно увидеть, что деление целого организма на органы и системы органов произошло на основании тех функций, которые эти органы выполняют. Это деление очень условно, но оно прижилось. Например, печень отнесена к органам пищеварительной системы, но с тем же успехом она считается и органом кроветворения, работает как железа внутренней секреции, иммунной системы и многих других.
Тем не менее, на вивисекции можно увидеть отдельные органы и структурные образования, но нельзя увидеть их функции. И уж тем более невозможно понять и определить взаимодействие функций разных органов. Методами функциональной диагностики еще возможно зафиксировать некоторые функции некоторых органов и систем (например, ЭКГ, ЭЭГ и пр.). Но выявить то, как все эти процессы взаимосвязаны и взаимозависимы в данный момент времени, возможно, если только подняться с органного и системного уровня на организменный и выше. Только на уровне всего организма видна общая картина происходящего с ним. Учитывая и оценивая работу каждой субъединицы, каждой клетки, каждого органа и каждой системы органов, можно приблизиться к понимаю того, что происходит в организме в данный момент. Это и есть врачебное искусство, воспеваемое с древности. Представление о совокупной работе всего организма и есть суть адаптационных реакций. Поддержание приспособительных реакций на удовлетворительном уровне в организме человека и есть приоритетная задача медицины [6].
В настоящее время выделены следующие антистрессорные реакции: реакция тренировки и реакция активации, подразделенная на спокойную и повышенную [3]. Эти реакции сформировались в процессе эволюции как реакции антистрессорной защиты организма. Они развиваются в ответ на адекватные, относительно слабыe (реакция тренировки) или средние (реакция активации) действующие факторы. Изменения при каждой из них отличны как от стресса, так и друг от друга и затрагивают показатели как физиологического, так и психо-эмоционального состояния. Выявлена периодическая повторяемость одноименных реакций в зависимости от абсолютной величины (силы, дозы) действующих раздражителей. Этот количественно-качественный принцип является методологической основой развиваемой теории адаптационной деятельности организма, как сложной самоорганизующейся системы [7].
Развитие теории функциональных систем школой К. В. Судакова позволило выделить пять групп полезных приспособительных для организма человека результатов, что указывает на то, что число функциональных систем, отражающих различные стороны жизнедеятельности организма, может быть чрезвычайно велико. При этом одни функциональные системы генетически детерминированы, а другие складываются по мере формирования отдельных потребностей организма.
Любая функциональная система различного уровня организации строится по принципу самоорганизации. Принципы саморегуляции различных функций организма подчеркиваются в работах многих исследователей, в частности, в работах И.П. Павлова при изучении деятельности сердца и кровообращения [9].
В работе «Ответ физиолога психологам» И.П. Павлов писал: «Человек есть, конечно, система (грубее говоря, машина), как и всяческая другая в природе, подчиняющаяся неизбежным и единым для всей природы законам, но система, в горизонте нашего научного видения, единственная по высочайшему саморегyлированию».
Однако в функциональных системах саморегyляция приобретает иной смысл. В данном случае отклонение результата деятельности системы от уровня, обеспечивающего нормальный метаболизм организма, само служит стимулом к мобилизации необходимых элементов системы для обеспечения этого результата.
Таким образом, процесс саморегyляции осуществляется по золотому правилу: всякое отклонение от жизненно важного уровня какого-либо физиологически значимого фактора служит сигналом к немедленной мобилизации многочисленныx компонентов соответствующей функциональной системы, вновь восстанавливающих жизненно важный для организма результат.
Оперируя понятиями «адаптация», «адаптационные реакции», «неспецифические механизмы защиты», «саморегуляция», «самовосстановление», «оптимальный приспособительный результат», до недавнего времени очень сложно говорить и найти морфологический субстрат этих, по сути своей, функциональных понятий. Конечно же, в достижении любого приспособительного результата участвует все механизмы и системы, от клетки, до организма в целом. Конечно же, биологическим субстратом, через который реализуется формирование и срочной и долговременной адаптации, являются белковые структуры, при участии гуморально-гормональных факторов, обеспечивающих реализацию этих процессов. Однако, все более глубоко изучая структуру ДНК, можно говорить и о молекулярном компоненте адаптационных реакций, о структуре ДНК и о ее способности к самовосстановлению и саморегуляции.
Исследования ДНК на одноклеточных организмах, бактериях выявили механизм восстановления ДНК бактерий после повреждений, нанесенных ультрафиолетом, при воздействии этого же самого солнечного света. То есть тот фактор, который является повреждающим, является, также, и восстанавливающим. Это явление было названо фотореактивацией и положило основу для дальнейших исследований механизмов репарации ДНК [18]. Подобные результаты исследований получили и другие ученые – Альберт Кельнер и Нобелевский лауреат, вирусолог [12].
В настоящее время известно несколько разных механизмов репарации ДНК.
ДНК всех живых организмов постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов: ультрафиолет, радиация, тысячи химически активных веществ в нашей пище, химические соединения, содержащиеся в кофе и кофейных напитках. Но гораздо важнее факторы внутренние, которых мы не можем избежать в принципе. Главных таких факторов три.
Во-первых, весь наш обмен веществ основан на кислородном дыхании. Митохондрии – клеточные органеллы, в которых кислород используется для производства АТФ, «энергетической валюты» наших клеток, – работают не с абсолютной эффективностью, и промежуточные активные формы кислорода утекают из них и способны повреждать ДНК.
Во-вторых, как известно, мы в среднем на 60 % состоим из воды, которая, в общем, тоже очень активное соединение и постоянно гидролизует ДНК.
Наконец, еще одним важным источником повреждений в ДНК служат ошибки ферментов, которые ее копируют, – ДНК-полимераз; количество неверно включенных нуклеотидов составляет около 300 000 на каждое клеточное деление.
Фотореактивации – один из частных примеров механизма реактивации, или прямого восстановления, при котором поврежденное звено ДНК превращается в нормальное без каких-то промежуточных шагов.
В случае фотореактивации происходит вот что.
Под влиянием ультрафиолетового света соседние основания тимина в ДНК могут сшиваться друг с другом и образовывать так называемые циклобутановые пиримидиновые димеры, которые очень сильно искажают структуру ДНК и не дают возможности ДНК-полимеразам копировать поврежденный участок. Бактерии же содержат фермент фотолиазу, который использует энергию видимого света для того, чтобы расщепить связи между основаниями в димере, превращая его опять в два тимина.
открыл в конце 1950-х годов Стэн Руперт (Stan Rupert) [16], с которым, когда-то работал нынешний нобелевский лауреат Азиз Санджар. Санджар, который впервые клонировал фотолиазу, то есть выделил кодирующий ее ген, а потом произвел генно-инженерный белок. Тем самым Санджар сумел производить изучаемый белок в нужных для исследования количествах, поскольку природной фотолиазы в бактериях очень мало. Фотолиаза – это пример сложной химической системы, осуществляющей фотокатализ: путь энергии, принесенной фотоном, поглощенным 5,10-метенилтетрагидроптероилполиглутаматом – хромофором в составе белка – через второй хромофор (флавинадениндинуклеотид) к циклобутановому пиримидиновому димеру сейчас прослежен вплоть до квантовомеханического описания.
Помимо это Санджар изучал и явление «темновой репарации». Бактерии, облученные ультрафиолетом, способны исправлять внесенные повреждения не только на свету – просто для этого нужно гораздо больше времени. Фотолиаза помогает темновой репарации, но без нее вполне можно обойтись, так как в эту работу включаются другие ферменты.
К тому времени было известно, что в темноте тиминовые димеры постепенно исчезают из ДНК (это открытие сделал в начале 1960-х годов Ричард Сетлоу (Richard B. Setlow) [11, 19]. После облучения ультрафиолетом в клетках начинается синтез ДНК (автор этого открытия Филип Ханаволт (Philip Hanawalt). Были известны три гена, которые отвечали за темновую репарацию, их назвали uvrA, uvrB и uvrC (uvr – от английского «UV-resistant», устойчивый к ультрафиолету), но оставалось совершенно непонятно, как же всё это в клетке происходит. Опять же, в основном проблемы были в том, что белков этих в клетке очень мало, и исследовать их из-за этого очень трудно.
Санджар изобрел метод бактериальных «макси-клеток», который позволял получать огромный избыток нужного продукта при минимальном загрязнении другими клеточными белками. На рубеже 1970–80-х годов им пользовались десятки лабораторий для идентификации самых разных белков, а сам изобретатель с его помощью быстро охарактеризовал белковые продукты генов uvrA, uvrB иuvrC и показал, что они образуют комплекс, который назвали эксцинуклеазой (Excinuclease) – он был способен вырезать (англ. excise) кусок ДНК размером 13 пар нуклеотидов вокруг тиминового димера. От этого весь механизм получил название эксцизионной репарации нуклеотидов (Nucleotide excision repair). Дальнейшие исследования позволили установить, что после вырезания фрагмента, содержащего повреждение, ДНК-полимераза синтезирует нормальный участок цепи ДНК, и процесс репарации завершается ферментом ДНК-лигазой, которая восстанавливает целостность остова ДНК.
Эксцизионная репарация нуклеотидов для жизни в целом гораздо важнее, чем фотореактивация. Например, у человека фотолиазы нет – из всех млекопитающих ее сохранили только сумчатые, а у остальных сохранились гомологи фотолиазы, криптохромы, отвечающие за суточные. Поэтому вся репарация вызванных ультрафиолетовым светом повреждений у нас опирается исключительно на эксцизионную репарацию нуклеотидов. Белки этой системы в организме человека не похожи на бактериальные, но принцип работы тот же – вырезать отрезок ДНК и заменить его новым. Дефекты эксцизионной репарации нуклеотидов вызывают тяжелейшее наследственное заболевание – пигментную ксеродерму, при которой малейшее пребывание на солнце приводит к ожогам, и за несколько лет жизни развивается рак кожи. Для этого заболевания очень характерен рак кончика языка – человек на свету облизывает пересохшие губы, и этих нескольких секунд облучения достаточно, чтобы в ДНК возникло столько повреждений, что они в отсутствие репарации вызывают мутации и рак. Еще более важно то, что фотореактивация – процесс специфичный только для тиминовых димеров, другие повреждения ею не исправляются, а вот эксцизионная репарация нуклеотидов универсальна и помогает бороться с огромным числом самых разнообразных повреждений ДНК, например, с теми, что вызываются канцерогенами в табачном дыме.
Эксцизионная репарация нуклеотидов исправляет до 10 % всех повреждений, возникающих в ДНК человека. При ее некомпетентности или недостаточности подключаются другие механизмы восстановления ДНК, такие как мисматч-репарация (DNA mismatch repair, от английского слова mismatch – неправильная, неподходящая пара, мезальянс). Аналогом этого названия является термин «репарация гетеродуплексов», «репарация не канонических пар оснований». Это система, которая исправляет ошибки ДНК-полимераз, если те включают в ДНК при синтезе не те нуклеотиды, что нужно, – образуют не пары A:T и G:C, а что-то другое, например G:T. Такое случается редко, но всё же случается, потому что ни один фермент не работает со стопроцентной точностью. Системой распознавания неправильно включенного нуклеотида являются другие ферменты. Помимо этого, важно понимать, что могут быть неповрежденные, а нормальные нуклеотиды, просто неподходящие друг другу по паре оснований. И для этого в организме также существуют специфические ферменты.
Многие бактерии маркируют материнскую цепь при помощи метильных групп, которые специальный фермент, ДНК-метилаза Dam, вводит в основания аденина, находящиеся в последовательностях -GATC-. Таким образом, сразу после синтеза ДНК эта последовательность на протяжении нескольких минут остается полуметилированной – то есть несет метильные группы в материнской цепи и не содержит их во вновь синтезированной дочерней цепи. Этого времени системе мисматч-репарации достаточно для того, чтобы сработать. В организме человека механизм, различающий материнскую и дочернюю цепь, другой и более сложный, основанный на асимметричном связывании некоторых белков при репликации, – но он всё равно существует, мисматч-репарация без такого механизма работать не может.
После маркировки цепей метильными группами образуются дуплексы между цепочками ДНК бактериофагов, отличающихся на один нуклеотид. Это позволило изучать дальнейшие процессы в неправильных парах нуклеотидов и с изолированными белками системы репарации, и в клетках бактерий. Сразу после репликации с полуметилированными последовательностями -GATC- связывается белок MutH. Одновременно с неправильной парой нуклеотидов связываются две молекулы белка MutS. Две молекулы белка оказались очень похожими на сложенные в молитве ладони, между которыми зажата ДНК. Когда расстояние между MutH и димером MutS позволяет им взаимодействовать (в чем им помогает третий член системы, MutL), белок MutH превращается в эндонуклеазу, которая расщепляет неметилированную цепь в последовательности -GATC-. Начиная с этого разрыва дочерняя цепь ДНК затем удаляется в направлении связанного белка MutS. Достигнув неправильной пары оснований, разрушение ДНК останавливается, после чего недостающий участок ДНК вновь синтезируется.
Полом Модричем были открыты основные принципы мисматч-репарации и у бактерий, и у человека [15]. Система мисматч-репарации в организме человека очень похожа на бактериальную, за исключением принципа определения материнской и дочерней цепи. Мутации в генах, ответственных за мисматч-репарацию, приводят к развитию наследственного рака кишечника и служат самой распространенной причиной этого заболевания.
Самой важной системой репарации является эксцизионная репарация оснований. Она устраняет подавляющее большинство всех повреждений. К ним относятся как раз те, которые неизбежно возникают в ДНК под действием воды и кислорода, но и многие другие повреждения тоже ею исправляются. Если поломки в других системах репарации вызывают тяжелые заболевания, неисправность эксцизионной репарации оснований у человека, за редкими исключениями, в заболеваниях не проявляется – эмбрионы гибнут на самых ранних стадиях.
Открытие эксцизионной репарации оснований Томас Линдаль [13, 14] связывает с исследованиями химической реактивности ДНК, к чему его вдохновила знаменитая «Белая книга» – переведенная на английский язык монография «Органическая химия нуклеиновых кислот» академика Н.К. Кочеткова с соавторами [4]. Ранние представления о ДНК, как химически устойчивой молекуле, которая лишь изредка повреждается под влиянием ультрафиолета, радиации или химических мутагенов, в корне неверно – ДНК в водной среде повреждается постоянно.
Выбрав две простых и легко идущих химических реакции – превращение цитозина в урацил (который в норме встречается в РНК, но не в ДНК) и апуринизацию (отщепление от ДНК аденина или гуанина), – Линдаль быстро показал, что они протекают и в изолированной ДНК, и в живой клетке. Более того, получив ДНК, в которой часть цитозина была заменена на урацил, он обнаружил и фермент, который удалял урацил в виде свободного основания – урацил-ДНК-гликозилазу (Uracil DNA glycosylases) – и открыл новый вид репарации.
По пути эксцизионной репарации оснований происходит репарация небольших поврежденных оснований и апуринизированных нуклеотидов, которые не вносят значительных искажений в структуру ДНК и поэтому не узнаются системой эксцизионной репарации нуклеотидов. Сначала поврежденное основание узнается одним из ферментов, относящимся к классу ДНК-гликозилаз (DNA glycosylase), которые выщепляют его из ДНК. ДНК-гликозилазы обладают групповой специфичностью – некоторые удаляют из ДНК только окисленные пуриновые основания, другие – окисленные пиримидины, третьи – алкилированные основания, четвертые – урацил и т. п. После этого фермент АП-эндонуклеаза разрывает ДНК рядом с повреждением, ДНК-полимераза встраивает один (так называемая «короткозаплаточная репарация») или несколько нуклеотидов («длиннозаплаточная репарация»), и репарация завершается ДНК-лигазой. В процессе эксцизионной репарации оснований участвуют еще несколько белков, но они играют вспомогательную роль.
Эксцизионная репарация оснований используется не только для восстановления ДНК, но и в других процессах. Например, ту же урацил-ДНК-гликозилазу клетки человека используют для борьбы с вирусами, в частности с ВИЧ. Существует специальный фермент APOBEC [17], который в вирусной ДНК массово превращает цитозин в урацил, а урацил-ДНК-гликозилаза потом такую ДНК расщепляет. Иммунный ответ также требует участия урацил-ДНК-гликозилазы, которая в этом случае отвечает за генерацию разнообразия антител. Эксцизионная репарация оснований лежит в основе эпигенетических процессов – направленной модификации ДНК, которая регулирует активность генов. В раковых клетках некоторые пути репарации выключены – и ингибиторы оставшихся путей, главным образом эксцизионной репарацию оснований, сейчас рассматриваются как новые многообещающие лекарства в онкологии.
В России основные исследования репарации ДНК ведутся в нескольких лабораториях Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН в Новосибирске; есть группы, работающие в этом направлении в МГУ, Институте молекулярной генетики РАН, Институте цитологии РАН в Санкт-Петербурге, Петербургском институте ядерной физики.
Помимо описанных способов репарации ДНК существуют и уже описанные механизмы ее восстановления, такие как рекомбинационная репарация (Homologous recombination), когда для восстановления правильной последовательности ДНК используется ее копия с другой хромосомы, и воссоединение негомологичных концов (Microhomology-mediated end joining), когда часть ДНК теряется, но это часто неважно, потому что она приходится на некодирующие области. Оба этих вида репарации используются, когда нужно исправить двуцепочечный разрыв ДНК. Есть системы толерантности к повреждению (Translesion synthesis), когда клетка может функционировать и даже делиться, несмотря на то, что с ее геномом не всё в порядке. Есть клеточные системы ответа на повреждение (DNA damage response), которые определяют, как клетке вести себя и функционировать в случае повреждения ее ДНК – делиться, остановить деление и попытаться отрепарировать повреждение, погибнуть или использовать еще какой-нибудь, неизвестный в настоящее время механизм саморегуляции. За исследование последней системы в 2015 году Стефан Эллидж (Stephen Elledge) и Эвелин Виткин (Evelyn M. Witkin) получили Ласкеровскую премию (Lasker Award). Эвелин Виткин открыла первую систему координированного клеточного ответа на повреждение ДНК – SOS-ответ.
Таким образом, адаптационный ответ формируется на уровне всего организма. Его функциональный принцип, не явный и неясный при рассмотрении структур, его реализующих, становится все более очевидным по мере познания механизмов саморегуляции и самовосстановления ДНК, что и является морфологическим субстратом для реализации адаптационных реакций на уровне всего организма.
________________________________________
Библиографическая ссылка
Лопатина А.Б. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АДАПТАЦИИ И МЕХАНИЗМОВ ЕЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2016. – № 5. – С. 63-71;
URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=929 (дата о